I ett antal hemolytiska sjukdomar bildar patologier som orsakar en onormal predisposition av blod för att bilda blodproppar en speciell grupp. Den ökade förmågan att koagulera kan vara förvärvad eller genetisk till sin natur. Enligt statistiken är de vanligaste orsakerna till ärftlig trombofili mutationer i generna F2 och F5, varav en kallas "Leidenfaktorn".
Ökad medfödd koagulopati är alltid förknippad med abnormiteter i mängden eller strukturen hos proteiner som är involverade i blodkoagulering. När det gäller Leiden-mutationen beror det på en förändring i aminosyrasammansättningen av protrombin, som kodas av koagulationsfaktorn F5.
Leiden-mutation - vad är det?
Inom medicinen namnges vissa sjukdomar efter orsaken till att de uppstår. I det här fallet indikerar arten av patologins namn att Leiden-mutationen är en kränkning förknippad med en onormal förändring ien del av den mänskliga genotypen. Fenotypiskt visar det sig i syntesen av en onormal form av en av koagulationsfaktorerna, vilket leder till en förskjutning av homeostas mot ökad blodkoagulering.
Leiden-mutationen är alltså en ärftlig sjukdom, uttryckt i en predisposition för bildandet av onormala blodproppar som täpper till blodkärlen, och beror på en förändring i genen som kodar för FV-faktorn. Den symtomatiska manifestationen av denna defekt är karakteristisk endast för ett litet antal bärare av patologin, men risken för trombos ökar tot alt.
Frekvensen av F5-genmutationen (Leiden) är densamma för både män och kvinnor. Denna ärftliga defekt är orsaken till trombos i 20-60% av fallen. Bland hela den europeiska befolkningen har 5 % av människorna Leiden-mutationen.
Allmänna egenskaper hos mutationen
Leiden-mutationen manifesterar sig i polymorfismen av F5-genen, som uttrycks i att en av nukleotiderna ersätts med en annan. I detta fall ersätts adenin med guanin i position G1691A i mallsekvensen. Som ett resultat, i slutet av transkription och translation, syntetiseras ett protein, vars primära struktur skiljer sig från den ursprungliga (korrekta) versionen med en aminosyra (arginin ersätts med glutamin). Det verkar vara en liten skillnad, men det är just detta som orsakar dysreglering av blodkoagulationen.
För att förstå sambandet mellan aminosyraomvandling i F5-proteinet och hyperkoagulerbarhet är det nödvändigt att förstå hur en propp bildas. Nyckelpunkten i denna process är omvandlingen av fibrinogen till fibrin, som föregås av en hel kedja av reaktioner.
Hur bildas en propp?
Bildandet av en tromb baseras på polymerisation av fibrinogen, vilket leder till bildandet av ett grenat tredimensionellt nätverk av proteinfilament i vilka blodkroppar fastnar. Som ett resultat bildas en koagel som täpper till kärlet. Fibrinogenmolekyler börjar dock ansluta med varandra först efter proteolytisk aktivering, som utförs av trombinproteinet. Det är detta protein som fungerar som en vridspak i blodkoagulationskretsen. Trombin finns dock norm alt i blodet i form av dess prekursor, protrombin, som kräver en hel kedja av på varandra följande reaktioner för att aktiveras.
Proteinerna som är involverade i denna kaskad kallas koaguleringsfaktorer. De har romerska beteckningar enligt ordningen för deras upptäckt. De flesta faktorer är proteiner. Aktivatorerna för varje nästa länk i reaktionskedjan är den föregående.
Lanseringen av koagulationskaskaden börjar med att vävnadsfaktorn kommer in i kärlet. Olika proteiner aktiveras sedan längs kedjan, vilket i slutändan leder till omvandlingen av protrombin till trombin. Varje steg i kaskaden kan avbrytas som ett resultat av verkan av motsvarande inhibitor.
Factor V
Faktor V är ett globulärt plasmaprotein som bildas i levern och är involverat i koaguleringsprocessen. Detta protein är annorlundakallas proaccelerin.
Före trombinaktivering har FV-proteinet en enkelsträngad struktur. Efter proteolytisk klyvning med avlägsnande av D-domänen, förvärvar molekylen konformationen av två subenheter kopplade av svaga icke-kovalenta bindningar. Denna form av proaccelerin kallas FVa.
Aktiverat FV-protein fungerar som ett koenzym för koagulationsfaktor Xa, som omvandlar protrombin till trombin. Proaccelerin fungerar som en katalysator för denna reaktion och accelererar den 350 000 gånger. Utan faktor V skulle alltså det sista steget av koagulationskaskaden ta mycket lång tid.
Mekanism för den patologiska verkan av mutationer
Det normala FV-proteinet inaktiveras av protein C, som spelar in när det är nödvändigt att stoppa koagulationen. Faktor C binder till ett specifikt FVa-ställe och omvandlar det till FV-formen, vilket stoppar katalysen av trombinbildning. I närvaro av Leiden-mutationen syntetiseras ett protein som inte är mottagligt för verkan av protein C (APC), eftersom aminosyrasubstitutionen sker precis vid platsen för interaktion med inhibitorn. Som ett resultat kan faktor Va inte inaktiveras, vilket avsevärt minskar effektiviteten av den negativa reglering som behövs för att stoppa bildandet av en blodpropp och därefter göra den flytande.
Vi kan alltså dra slutsatsen att Leiden-mutationen är en patologi som visar sig genom resistens mot antikoagulerande aktivitet och därmed ökar risken för trombos. Detta fenomen kallas protein-C-motstånd.
Egenskaper hos mutantproteinet
Förutom resistens mot protein C ger polymorfismen av F5-genen proteinet som syntetiserats på grundval av dess två ytterligare egenskaper:
- förmåga att förbättra protrombinaktivering;
- ökning av kofaktoraktivitet i relation till inaktiveringen av FVIIIa-proteinet, som är involverat i hämningen av koagulation.
Därmed arbetar mutantfaktorn V samtidigt i två riktningar. Å ena sidan startar den processen med blodkoagulering, och å andra sidan förhindrar den regulatoriska proteiner från att stoppa den. Men det är just undertryckningsmekanismerna (suppression) som skyddar kroppen från patologiska manifestationer av många fysiologiska reaktioner (till exempel inflammatoriska).
Därmed kan vi säga att Leiden-mutationen är ett ärftligt fenomen som stör nedregleringen av blodkoagulering, vilket ökar risken för onormala blodproppar som är skadliga för kroppens normala funktion. Med en sådan patologi är en av koagulationsfaktorerna alltid aktiv.
Ändå förekommer inte varannan och utbredd bildning av blodproppar hos sådana människor, eftersom många proteiner är involverade i blodkoagulering, sammankopplade med varandra och med regleringssystem. Därför leder avbrott i en faktors arbete inte till ett radik alt misslyckande av hela mekanismen för koagulationsinhibering. I alla fall är V-faktorn inte en nyckelkontrollspak för koaguleringssystemet.
Som en konsekvens, att hävda att Leiden-mutationen är en genetisk störning som oundvikligen leder till trombofili,felaktigt, eftersom proteinet inte verkar direkt, utan indirekt, genom ett brott mot den negativa kontrollmekanismen. Förutom att stänga av faktor V i kroppen finns det andra sätt att stoppa koagulationsprocessen. Därför förvärrar Leiden-mutationen bara deaktiveringen av koagulationssystemet och förstör det inte helt.
Dessutom manifesterar patologi sig endast när bildandet av en blodpropp redan har initierats av någon orsak. Fram till början av koagulationskaskaden orsakar närvaron av mutantproteinet inga förändringar i kroppen.
Patogenes och symtom
I de flesta fall har Leiden-mutationen inga symtomatiska manifestationer. Transportören kan leva i fred, inte ens misstänka dess existens. Men ibland leder närvaron av en mutation till periodisk bildning av blodproppar. I det här fallet beror symtomen på platsen för blodpropparna.
Risken att utveckla trombos beror på antalet muterade F5-gener. Närvaron av en kopia ökar sannolikheten för onormal koagelbildning med 8 gånger jämfört med ägaren av den normala genotypen på detta ställe. I detta fall anses Leiden-mutationen som heterozygot. Om det finns en homozygot i genotypen (två kopior av den muterade genen) ökar risken för trombofili upp till 80 gånger.
Oftast symptomatisk manifestation av Leiden-mutationen framkallas av andra trombosfaktorer, inklusive:
- minska i omlopp;
- allvarliga patologier i det kardiovaskulära systemet;
- stillasittande livsstil;
- tar hormonbehandling(HRT);
- operations;
- graviditet.
Onormal koagulering förekommer hos 10 % av mutationsbärarna. Den vanligaste patologin visar sig i DVT (djup ventrombos).
Djup ventrombos
Djup ventrombos är oftast lokaliserad i de nedre extremiteterna, men kan även utvecklas i hjärnan, ögonen, njurarna och levern. Förekomsten av blodproppar i benen kan åtföljas av:
- svullnad;
- smärta;
- temperaturökning;
- rodnad.
Ibland är DVT inte symtomatisk.
Ytlig ventrombos
Trombos av ytliga vener med Leiden-mutation är mycket mindre vanligt än djupa vener. Det åtföljs vanligtvis av rodnad, feber och ömhet på platsen för koageln.
Koagelbildning i lungorna
Bildandet av en blodpropp i lungorna (annars lungemboli) är en av de farliga manifestationerna av Leiden-mutationen, åtföljd av symtom som:
- plötslig andnöd;
- bröstsmärta vid inandning;
- blodigt sputum när man hostar;
- takykardi.
Denna patologi är en komplikation av DVT och uppstår när en blodpropp bryter av från venväggen och går genom hjärtats högra sida till lungorna, vilket blockerar blodflödet.
Risk för mutation under graviditet
Under graviditeten, Leiden-mutationenåtföljd av en liten risk för missfall eller för tidig födsel. Frekvensen av sådana fenomen hos kvinnor med F5-genpolymorfism är 2-3 gånger högre. Graviditet ökar också risken för trombos hos bärare av mutationen.
Vissa studier visar att närvaron av faktor Leiden ökar sannolikheten för att utveckla följande komplikationer:
- preeklampsi (högt blodtryck);
- långsam fostertillväxt;
- för tidig separation av moderkakan från livmoderväggen.
Trots dessa risker har de flesta kvinnor med denna mutation normala graviditeter. Leidenfaktorn har till och med en klar fördel när det gäller att minska sannolikheten för större postpartumblödning. Alla kvinnor med Leiden-mutationen rekommenderas dock att ha strikt medicinsk övervakning under graviditeten.
Behandling av sjukdom
Behandling av Leiden-mutationen utförs endast i närvaro av trombofili och är symptomatisk. Det är omöjligt att utesluta orsaken till sjukdomen, eftersom medicin inte har metoder som gör att du kan ändra genomet.
Patologiska manifestationer av Leiden-mutationen elimineras genom att ta antikoagulantia. Vid återkommande tromboser ordineras dessa läkemedel regelbundet.
