Injektionslösningar används ofta i terapeutisk praktik. För deras framställning används flera doseringsformer - lösningar, suspensioner, emulsioner, pulver, tabletter, porösa massor, upplösta omedelbart före parenteral administrering. Framställningen av sådana läkemedel utförs med hänsyn till kraven på sterilitet, icke-pyrogenicitet, frånvaro av mekaniska föroreningar och fysiologi.
Teknologiskt schema
Tekniken för industriell produktion av injektionslösningar och läkemedel baserade på dem omfattar flera steg:
- Förprocesser: beredning av ampuller, beredning av behållare, flaskor, förslutningsmaterial, lösningsmedel, beredning av lokaler, filter och personal.
- Direkt produktion av lösningar: spädning av medicinska substanser, stabilisatorer, konserveringsmedel och andra hjälpföreningar; filtrerar lösningen.
- Ampulling - fylla ampuller, flaskor, försegla eller korka dem.
- Sterilisering.
- Läckagetest.
- Kvalitetskontroll.
- Skriv, märkning.
- Förpackning och märkning av behållare.
Requirements
De huvudsakliga kraven för injektionslösningar är följande:
- sterilitet (inga mikrobiologiska föroreningar som inte anges i specifikationerna);
- icke-giftig;
- renhet i förhållande till mekaniska föroreningar;
- icke-pyrogena (uteslutning av avfallsprodukter från mikroorganismer eller pyrogener);
- fysiologisk.
Lösningars fysiologi förstås som en kombination av flera parametrar som gör dem möjliga att använda för människor:
- isotonicitet (osmotiskt tryck);
- isohydricitet (innehåll av vissa joner och spårämnen);
- isoviscosity;
- isoionicitet (konstant för vätejonkoncentration, pH~7, 36).
Sådana lösningar kan stödja normal funktion av celler, vävnader och organ och orsakar inte patologiska förändringar i människokroppen.
Aseptiska tillstånd
Beredning av injektionslösningar utförs med en hög renhetsgrad av miljön. Krav på aseptiska tillstånd regleras av den internationella GMP-standarden. Klassificeringen av renligheten i industrilokaler enligt detta regeldokument utförs i två stater: med och utan arbetande personal. Klass A-rummen är de renaste.
Innehållmikrobiologiska komponenter i sådana rum bör inte överstiga en av fyra parametrar (måttenheter anges inom parentes):
- i luften (kolonibildande enheter per m³3);
- avsättning på en wafer Ø90 mm (CFU för 4 timmars mätningar);
- på kontaktplattor Ø55 mm (CFU per 1 platta);
- på fem handskar med fingrar (CFU).
I lokalerna i grupp A utförs följande typer av arbete med tillverkning av injektionslösningar:
- avlastning av sterila ampuller (flaskor) och förseglingsmaterial;
- spilllösningar;
- ansluter produkten;
- montering av filter för sterilisering;
- kontrollsampling.
Stabilitet
Under stabilisering av injektionslösningar förstås deras egenskap att bibehålla sammansättningen och koncentrationen av aktiva komponenter oförändrade under den tid som anges av standardhållbarheten. Det beror främst på kvaliteten på lösningsmedel och utgångsföreningar. Läkemedel som ingår i lösningarna ska ha behörigheten HCh - "kemiskt ren", ChDA - "ren för analys" eller GDI - "anpassad för injektion". Denna indikator anges på förpackningen med läkemedlet och i den medföljande dokumentationen.
Stabilisering av injektionslösningar inom farmaceutisk tillverkningsteknologi kan förbättras på flera sätt:
- Fysiska metoder: mättnad av injektionsvatten med koldioxid, fyllning i ampuller iinert gasatmosfär.
- Förbättring av renheten hos startkomponenter: kokande injektionsvatten och dess snabba kylning, omkristallisation, behandling med adsorbenter.
- Introduktion av acceptabla antimikrobiella konserveringsmedel och stabilisatorer.
- Användningen av modernare teknik - sublimering, vakuumtorkning, frysta icke-vattenh altiga lösningar och annat.
I mycket alkaliska och sura miljöer kan steriliseringsprocessen intensifiera kemiska förändringar. Därför är användningen av speciella stabilisatorer en oundviklig åtgärd för sådana läkemedel.
Följande huvudtyper av stabilisatorer för injektionslösningar används i läkemedel:
- s altsyralösning;
- natriumhydroxid och bikarbonat;
- antioxidanter (för läkemedel som lätt oxideras, såsom askorbinsyra);
- speciella stabilisatorer (glukoslösning och andra).
Säkerställer sterilitet och pyrogenicitet
De huvudsakliga källorna till kontaminering av läkemedel med mikrobiella komponenter är lokaler, utrustning, luftburna partiklar, personal, medicinska redskap och material, bas- och hjälpämnen, lösningsmedel. Kraven för injicerbara lösningar avseende sterilitet (frånvaron av livsdugliga mikroorganismer och deras sporer i dem) tillhandahålls med hjälp av följande tekniska åtgärder:
- filtrering;
- adsorption på sorbenter;
- överensstämmelse med temperaturregimen;
- exponering av den tid som krävs under sterilisering;
- efterlevnad av aseptiska regler i produktionen;
- tillsätter antimikrobiella medel.
Pyrogener kan, när de kommer in i kärlbädden, orsaka feber hos en person. Detta beror på närvaron av endotoxiner, som finns i cellväggen hos bakterier, svampar och virus.
Steriliseringsmetoder
Sterilisering av injektionslösningar utförs på flera sätt och beror på den kemiska sammansättningen och egenskaperna hos injektionsläkemedlet:
- Termisk (ånga, luft). Nästan alla patogena mikroorganismer dör av exponering för våt ånga. Bearbetning utförs vid övertryck och temperatur på 120-132 °C. Den huvudsakliga metoden för att bearbeta injektionslösningar är autoklavering i försteriliserade flaskor. Luftsterilisering utförs med torr luft uppvärmd till 200°C.
- Kemikalie (lösningar, gaser). För dessa ändamål används oftast etylenoxid och dess blandning med koldioxid, freon, metylbromid och andra föreningar; väteperoxid, perättiksyra och permyrsyra.
- Filtrering. Denna metod används för temperaturkänsliga lösningar och för rengöring från mekaniska föroreningar. En av de mest effektiva moderna steriliseringsteknikerna är ultrafiltrering genom membranfilter.
- Strålningsmetoden utförs genom att bestråla lösningen. Källan är ett radioisotopelement eller en elektronstråle.
Antioxidanter
Oxidation och förändring av egenskaperna hos injektionslösningar sker under inverkan av syre som finns i luften i ampullen eller ampullen, ljus, temperatur, mediets surhet och andra faktorer. För att förhindra att detta händer utförs följande aktiviteter:
- introduktion till antioxidanter;
- användning av komplexoner - organiska ämnen som binder metalljoner till stabila vattenlösliga komplex;
- skapa en optimal surhetsgrad i mediet;
- minska syrekoncentrationen i ampullen;
- användning av ljustät förpackning.
De huvudsakliga kraven för injicerbara lösningar med antioxidanter är följande:
- ofarlighet av de ämnen som används för att stabilisera oxidation;
- möjlighet för applicering i lägsta koncentration;
- säkerhet för metabola produkter;
- bra löslighet.
Alla typer av antioxidanter är indelade i två stora grupper:
- direkt - reduktionsmedel, vars oxiderande kraft är mycket högre än den hos de medicinska substanserna för vilka de används;
- indirekt (anti-katalysatorer), binder föroreningar i form av metallkatjoner som stimulerar oxidativa processer.
Den första gruppen inkluderar substanser med följande verkningsmekanism:
- stoppa bildningen av radikaler (aromatiska aminer, fenoler, naftoler);
- destruktiva hydroperoxider (föreningar med S, P, N-atomer);
- avbryta oxidationskedjan vid bildningsstadiet av alkylradikaler (molekylär jod, kinoner, nitroföreningar).
De vanligaste antioxidanterna är ämnen som: fenolderivat, natriumsulfit och metabisulfit, aromatiska aminer, rongalit, trilon B, tokoferoler, analgin, aminosyror, unitiol, flerbasiska karboxyl- och hydroxisyror (citronsyra, salicylsyra, vinsyra), tiokarbamid, cystein och andra föreningar.
Konserveringsmedel
Konserveringsmedel är hjälpämnen som tjänar till att bilda den mikrobiologiska stabiliteten hos injektionslösningar. Mikroorganismer och deras metaboliska produkter som kommer in i injektionen orsakar oxidation, hydrolys och andra reaktioner som påverkar de aktiva substanserna. Valet av konserveringsmedel beror huvudsakligen på de kemiska egenskaperna hos läkemedlets komponenter, mediets pH och metoden för applicering av läkemedlet. De introduceras i sammansättningen av både flerdos- och endosmedicinsk utrustning. Användningen av konserveringsmedel är inte en ersättning för aseptiska krav.
Det finns följande klassificering av ämnen i denna grupp (deras tillåtna koncentration anges inom parentes):
- Efter typ av åtgärd: bakteriostatisk - fenyletylalkohol (0,5%), mertiolat, metylparahydroxibensoat, bensoesyra, sorbinsyror och andra; bakteriedödande - fenoler, kresoler.
- Enligt kemiska egenskaper: oorganiskt - vatten som innehåller silverjoner (1-10 mg/l); metallorganisk - mertiolat (0,02%),fenylkvicksilveracetat (0,02%), fenylkvicksilvernitrat (0,004%); organiska - eteriska oljor (anis, lagerblad, lavendel och andra), alkoholer (fenyletyl, bensyl - 2 %), hydroxibensen (0,5 %), bensoesyraestrar (0,5 %), organiska syror (bensoesyra, sorbinsyra - 0, 2 %).
Följande grundläggande krav gäller för konserveringsmedel:
- frånvaro av giftig, sensibiliserande och irriterande effekt i den applicerade koncentrationen;
- bredt antimikrobiellt spektrum;
- bra löslighet;
- ingen kemisk interaktion med andra komponenter i lösningen och förpackningen;
- stabilitet vid olika värden av medium surhet och temperatur;
- ingen effekt på organoleptiska egenskaper (färg, transparens).
Konserveringsmedel är inte tillåtna i injektioner som:
- intrakavitär;
- intracardiac;
- intraokulär;
- ha tillgång till cerebrospinalvätska;
- formuleringar med en engångsdos på mer än 15 ml.
Vatten för injektioner
Vatten med hög reningsgrad används för beredning av vattenbaserade injektionslösningar. Moderna enheter för dess produktion inkluderar flera bearbetningssteg:
- förrengöring;
- omvänd osmos;
- avjonisering;
- filtrering (eller ultrafiltrering och ultraviolett sterilisering).
Färdigt vatten för injicerbara doseringsformer lagras efter destillering i högst ett dygn islutna flaskor under aseptiska förhållanden för att förhindra inträngning av mikroorganismer. För de läkemedel som inte ger sterilisering, använd sterilt vatten för injektion, hällt i plast- eller glasampuller.
Icke-vattenh altiga lösningsmedel
Följande kompositioner används som icke-vattenh altiga lösningsmedel vid tillverkning av injektionslösningar:
- Enskilda feta oljor (persika, aprikos, mandel och andra). De erhålls genom uttorkning och efterföljande kallpressning av fröna. Syratalet för oljor bör inte vara mer än 2,5, eftersom ett högre värde orsakar irritation av nervfibrer.
- Blandade lösningsmedel. De inkluderar blandningar av vegetabiliska oljor och hjälplösningsmedel (etyloleat, propylenglykol, bensylbensoat, glycerolestrar, bensylalkohol). Deras fördel gentemot den tidigare gruppen är en stor upplösningskraft. Sådana formuleringar används vid framställning av injektioner med svårlösliga substanser (hormoner, vitaminer, antibiotika och andra).
Nackdelar med oljiga lösningsmedel för injektioner inkluderar:
- ökad viskositet;
- smärta på injektionsstället;
- förlängd absorption av kompositionen;
- biverkningar - utveckling av lipogranulom (fokus för kronisk inflammation).
Typer av paket
Flera typer av förpackningar används för lösningar:
- ampuller (deras storlek kan vara från 0,3 till 500 ml);
- ampuller (främst för antibakteriella och organoterapeutiska läkemedel, lösningar med hög viskositet);
- rör med två proppar;
- sprutrör med en nål;
- kärl och behållare av plast.
Injicerbara lösningar i ampuller när det gäller prevalens ligger på andra plats efter tabletter. Producera 2 typer av ampuller - öppna och förseglade. De senare är av största vikt, eftersom när de försluts är lösningen helt isolerad från omgivningen, vilket gör det möjligt att tillverka läkemedel med lång hållbarhet.
Tillverkning av ampuller
Oftast används ampullglas för förpackning av injektions- och infusionslösningar. Det finns två huvudkrav för dess fysikaliska och kemiska egenskaper:
- Transparens för enkel visuell kontroll av innehållet (inga sediment, mekaniska föroreningar, förstörelse).
- Kemisk resistens.
Kvartsglas har bäst prestanda i förhållande till den senare indikatorn, men det har en mycket hög smältpunkt - 1 800 °C. För att förbättra dess tekniska egenskaper tillsätts följande föreningar:
- natrium- och kaliumoxider som minskar eldfasthet;
- CaO och MgO för förbättrad kemikalieresistens;
- aluminiumoxid och boroxid för bättre förebyggande av lödning och sprickbildning.
När natriumsilikat kommer i kontakt med vatten och injektionslösningar sköljs ut från glasampullens yta, en film som består av kiselsyra bildas. särskilt starktalkaliska föreningar korroderar glas. För medicinska formuleringar som är mest känsliga för pH-förändringar (t.ex. alkaloider) används endast glas av klass 1.
Moderna läkemedelsfabriker tillverkar ampuller för injektionslösningar med tekniken nedan:
- kalibrering av glasrör (sorterade efter diameter, längd och krökning);
- tvätt i en kammare med kokande vatten eller i ett ultraljudsbad;
- torkning med varm filtrerad luft;
- kapa rör, forma dem på en glasformningsmaskin eller halvautomatisk maskin;
- värmebehandling (glödgning i ugnar) för att eliminera restspänningar;
- en uppsättning ampuller i kassetter, deras externa och interna tvättning (spruta, dusch, ultraljud).
Control
Kvaliteten på injektionslösningar kontrolleras av flera parametrar:
- transparency;
- färg;
- brist på mekaniska föroreningar (kontrolleras två gånger - före och efter sterilisering);
- äkthet (kemisk analys av den kvantitativa sammansättningen av huvud- och hjälpämnena);
- pH;
- endotoxin, sterilitet (kontroll av vatten för injektion, mellanliggande och slutliga läkemedelsprodukter);
- volym kärlfyllning;
- tät förpackning.
Kontrollera efter mekaniska inneslutningar som produceras visuellt. Eftersom denna metod är subjektiv är verifieringsfelet högt och uppgår till cirka 30 %. Frånvaron av partiklar styrs i sin tur på en svart bakgrund.(glasdamm, olösliga partiklar, fina fibrer från filter) och på vitt (färg, mörka inneslutningar, övergripande integritet).
Den huvudsakliga typen av kontaminering av injektionslösningar är glasdamm (upp till 80 % av totalen). Det bildas i följande tillverkningsstadier:
- produktion av ampuller;
- kapillärer;
- värmebehandling.
Glaspartiklar mindre än 1 mikron penetrerar genom blodkärlens väggar och sedan in i nästan alla vävnader och organ. Förutom glas kan injektionslösningar innehålla inneslutningar av metall, gummi, plast, vilket beror på att de tränger in från ytorna på utrustning, behållare, från servicepersonal.
I det förberedande skedet kasseras ampuller och flaskor om de inte uppfyller tillverkningskraven. Kontroll av injektionslösningar utförs i varje steg av den tekniska processen. Täthet, kvalitet på försegling och förslutning av behållare kontrolleras på flera sätt:
- dammsugning;
- indikatorlösningar (för injektion baserade på vatten);
- tvållösning (oljebaserad injektion);
- genom glöden av gas inuti injektionskärlet som ett resultat av jonisering under inverkan av ett elektriskt fält.
